2010年2月22日

細胞内にたんぱく質が異常蓄積することで酸化ストレスからの防御システムが活性化される仕組みを解明

JST目的基礎研究事業の一環として、東京都医学研究機構 東京都臨床医学総合研究所の小松 雅明 副参事研究員らは、がん細胞などで確認される細胞内凝集体が酸化ストレスに対する生体防御システムを活性化する仕組みの解明に成功しました。
細胞内の自己たんぱく質を分解するオートファジー(自食作用)の障害は、p62たんぱく質の異常な蓄積・凝集化を伴って、防御作用に関係する抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現を誘導します。これらの現象は、肝細胞がんやグリオーマなどの悪性腫瘍の病態特性とよく似ています。しかし、その詳しい仕組みや病態生理学的意義は不明のままでした。
今回の研究は、細胞内凝集体の構成成分であるp62たんぱく質が、細胞内の酸化ストレスを巧みに制御していることを分子レベルで新たに見つけたものです。つまりp62たんぱく質が、細胞の酸化ストレスを感知するたんぱく質に直接相互作用することを発見しました。この相互作用により、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現を促す転写因子の分解が阻害されていることを確かめました。その結果、p62が細胞内に過剰に蓄積すると、間接的に、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるというストレス防御システムがあることが分かりました。この仕組みは今まで知られていませんでした。
肝細胞がんやグリオーマなどでは、オートファジーの障害ないしはp62遺伝子の発現上昇によりp62たんぱく質が過剰に蓄積されます。それを起因に、新しく知られたストレス防御システムを恒常的に活性化させ、自身を酸化ストレスから守るという生存戦略がとられていると考えられます。したがって、p62たんぱく質の発現を制御する化合物が新しい抗がん剤の創薬候補になることが期待されます。
本研究成果は、東北大学 大学院医学系研究科の山本 雅之 教授らのグループとの共同研究で得られたもので、2010年2月21日(英国時間)に英国科学雑誌「Nature Cell Biology」のオンライン速報版で公開されます。

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