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| Ｔリンパ球分化の遺伝子制御 |
| 加齢医学研究所 免疫遺伝子制御研究分野 教授 佐竹 正延 |
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造血幹細胞は幾つかの段階を経て、最終的に機能しうるＴリンパ球に分化するが、各段階は厳密な遺伝子制御の下にある。また他の系列の細胞分化と異なり、その遺伝子制御が免疫応答能の発生を目指して協調して行われることが、Ｔリンパ球分化の大きな特徴である。例えばシングル・ポジティブ（ＳＰ）のＴリンパ球の分化においては、レセプターからのシグナルがその運命を左右する。即ち、胸腺においてはダブル・ポジティブ（ＤＰ）細胞に強い／長時間のTCRシグナルが作用するとＣＤ４ＳＰへ、弱い／短時間のシグナルが作用するとＣＤ８ＳＰ細胞に分化する。また末梢のＣＤ４ＳＰ細胞においては、TCRとIL-4Rからのシグナルが協調することにより、ヘルパー２（Ｔｈ２）細胞に分化する。
我々は細胞の自律性に注目し、Ｔリンパ球分化における転写因子機能を解析した。そしてRunx転写因子がその中心的プレイヤーの１つであることを見出し、世界に先駆けて報告してきた（図１）。例えば正の選択を受けた後のCD4SP細胞が胸腺内で増殖するのにRunx1が必須であること、末梢ＣＤ４ＳＰのＴｈ２分化にRunx1が抑制的に作用すること、またＤＰからＣＤ８ＳＰ胸腺細胞への分化にはRunx3が関与することなどである。
しかしながらレセプターからのシグナル（上流）、Runx転写因子の発現、その標的遺伝子（下流）の間のリンクについては未だ明らかではない。またRunxと相互作用する転写コゥファクターやRunx機能を修飾する分子の実態も不明である。本COEにおいては、Ｔリンパ球の幾つかの分化局面における遺伝子制御の分子実態を統合的に明らかにすることを目標とする。また以上の遺伝子制御が破綻すれば、癌や免疫疾患の発症にもつながると予想される（図２）。疾患との関連についても貢献したい。
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図１：Ｔリンパ球分化の様々な局面における
Runx1転写因子の機能。
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図２：Runx1転写因子を過剰発現させた
マウスで見られた胸腺腫（右図）
のフローサイトメータ解析。
左図は正常胸腺。
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