| 抑制性受容体による免疫制御機構と免疫疾患に関する研究 |
| 加齢医学研究所遺伝子導入研究分野 教授 高井俊行 |
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1．抑制性FcRの免疫制御機構に関する研究
FcRを介するシグナルの伝達分子であるFcRγサブユニットの欠損マウスを作製し，アレルギーや炎症反応においてFcRが中心的役割を担っていることを示してきた．また，FcγRIIBを欠損したマウスでは，抗体産生や即時型アレルギー，自己免疫の誘導において強い応答が観察されることなどから，免疫応答にはFcγRIIBを介する負のフィードバック機構が存在することを示した．したがってヒトの炎症やアレルギー性疾患を理解し，制御するためには，IgGとFcγRによるエフェクター細胞活性化や抗体産生を抑制するシステムをさらに深く理解し，これをヒトのFcRによる免疫制御機構の理解につなげる必要がある．さらにこのFcRの正と負の制御様式は免疫系受容体においてきわめて一般的に用いられている制御様式のひとつであることが，他のIgLR分子群の解析により明かになりつつあり（図1），私達のFcR研究は世界に先駆けてその端緒を示したことになる．
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2．新規な免疫制御受容体の探索とその機能解析に関する研究
T細胞受容体に続く第２の自己認識性受容体であるキラー細胞IgLR (KIR) による自己と非自己細胞の識別機構が次第に明かになりつつあるが，私達の発見したPIRは第３の，B細胞や骨髄系細胞に発現する自己認識性受容体である可能性が示唆されている．PIRは，ヒトのIgAのFcRであるFcαRに相当するマウスの分子を単離することを目的とした実験で偶然に見い出された経緯から明らかなように，KIR，FcRと遺伝子レベルできわめて近縁な関係にあり，これらの生体内での機能分担について解析している．最近ではPIR-Bが欠損したマウスではB細胞が刺激易感受性となり，樹状細胞の成熟が阻害され，さらにはTh2型に傾いた免疫応答を示すことを見い出した．この研究を通して，第３の自己認識システムの全容を解明し，移植免疫や癌免疫の理解に貢献することを目指している．
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図１：IgLR分子群の構造．ヒトやマウスで近縁関係にあるIgLR分子群の模式的構造を示した．これらは多様なリガンドを認識するが，細胞内シグナリングは活性化モチーフITAMによる細胞活性化と抑制モチーフITIMによるシグナル抑制機構により正と負の制御を受けるという点で共通性が見られる．Ｔ細胞レセプターに続く第２の自己認識受容体KIRが注目されているが，私たちの着目しているPIRは第３の新規な自己認識システムを構築している可能性がある．
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